בשנת 1965 הוקמה המכללה כבית הספר להשכלת מבוגרים שמטרתו היתה להעניק העשרה השכלתית לתושבי האזור בתחומי האומנות, מדעי הרוח והחברה.
באותה תקופה לא העניקו בהתיישבות העובדת תעודות בגרות, כחלק מהשקפת עולם ששללה קיומן של תעודות, מבחנים, תחרותיות והשגיות. צעירי התנועה ההתיישבותית לא יכלו איפוא להתקבל ללימודים באוניברסיטאות, מכיון שע"פ חוק המל"ג משנת 1958, כניסה לאוניברסיטה היתה מותנית בתעודת בגרות תקנית.
לנוכח עובדה זו פתחה המכללה בית ספר למכינות, שבו למדו המועמדים להשכלה גבוהה לימודים להשלמת בחינות בגרות אקסטרניות. משנוצרה קבוצה גדולה של צעירים בעלי תעודת בגרות הוחלט במכללה להקים שלוחה של אוניברסיטת חיפה. הסטודנטים למדו במכללה בשנתיים הראשונות עם מרצי האוניברסיטה ובשנה השלישית, עקב הצורך בסמינרים ובקורסי בחירה, למדו בקמפוס באוניברסיטת חיפה. התואר היה של אוניברסיטת חיפה והסטודנטים קיבלו את כל השירותים מהאוניברסיטה.
בתחילת שנות ה – 90 חל שינוי בחברה הישראלית ביחס להשכלה הגבוהה. נוצרה נורמה כמעט מחייבת לכל הצעירים לזכות בלימודי תואר ראשון לפחות וכן השתלבו קבוצות לימודים מאורגנות (צבא, משטרה, שב"ס, מורים, עובדי בנקים, עובדי רשויות מקומיות ואחרים) בלימודים האקדמיים. הדבר חייב הגדלה של הנגישות להשכלה הגבוהה בפריפרייה, צורך שהתחזק בשל העלייה הגדולה מחבר המדינות.
מציאות זו הניעה את ראשי המכללות האזוריות לצאת לעצמאות אקדמית, להתנתק מאוניברסיטת האם ולהקים מכללות אקדמיות עצמאיות. כך תוקן בשנת 1994 תיקון 10 לחוק המל"ג 1958, המגדיר את קיומן של המכללות ללימוד תואר ראשון ושני.
בשנת 1994 יצאה המכללה האקדמית עמק יזרעאל לעצמאות אקדמית.